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HLB의 항암제 신약인 리보세라닙에 대해 알아보도록 하겠습니다.
HLB에서 리보세라닙에 대해 소개하는 글을 살펴보겠습니다.
HLB가 글로벌 권리를 보유중인 리보세라닙은 혈관내세포성장인자수용체 2(VEGFR-2)를 타겟으로하는 표적항암제로 암 조직의 신생혈관 성장을 억제하고, 암세포의 증식억제와 면역세포의 정상화를 통해 암을 치료하는 'Best-in-Class' 경구용 항암신약입니다.
좀 더 쉽게 풀어서 설명하자면,
HLB에서 개발한 신약은 항암제로서 성분 이름은 리보세라닙(rivoceranib)입니다.
항암제의 가장 큰 문제점은 정상 세포도 공격할 수 있다는 것인데, 리보세라닙은 이와 달리 암세포에 있는 특정 수용체를 선택적으로 억제하는 표적항암제인 것이 큰 장점이라고 할 수 있겠습니다. 암세포의 수용체가 리보세라닙에 의해 억제되면 암이 성장할 수 있게 하는 새로운 혈관이 자라지 못하게 되고 그래서 암세포가 늘어나지 못하게 된다는 것입니다.
리보세라닙 성분에 대해 좀 더 자세히 알아보도록 하겠습니다.
현황 및 임상시험
리보세라닙은 selective VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor, 즉 혈관내피세포 성장 인자 수용체 2(VEGFR-2)를 선택적으로 저해하는 경구용 표적항암제입니다.
VEGFR-2 저해제 합성신약으로는 세계 최초로 위암적응증 치료제로 승인받았고, 현재 중국에서는 판매 중입니다.
그리고 미국, 유럽, 한국, 일본을 포함한 여러 국가에서 다양한 종류의 암에 대한 치료 효과를 확인하기 위해 수천 명 이상의 환자를 대상으로 임상시험을 실시하고 있습니다. 이러한 시험으로 위암, 대장암, 혈액암, 비소세포암, 식도암, 갑상선암 등 다양한 암 종류에서의 효과를 확인중입니다.
리보세라닙은 화학항암제나 면역항암제 같은 다양한 약물과 병용요법과 유지요법에서도 좋은 결과를 보여주고 있어서 다양한 적응증 확장 연구와 병용 요법에 대한 연구가 진행 중입니다.
작용 메커니즘
암세포가 2mm 이상의 종양으로 성장하기 위해서는 산소와 영양분을 공급받아야 하며 또한 이를 통해 신생 혈관을 형성하고 전이(metastasis)가 일어나기도 합니다. 이러한 혈관 형성은 혈관내피세포 성장 인자(VEGF)에 의해 유도되며, VEGF는 혈관내피세포 성장 인자 수용체(VEGFR)와 상호 작용하여 신생 혈관을 생성합니다.
VEGF에는 VEGF-A, VEGF-B, VEGF- , VEGF-D, PlGF(placental growth factor)가 있는데 이 중에서 암의 신생혈관 형성에 관여하는 것은 VEGFR-2입니다. 리보세라닙은 VEGFR-2를 선택적으로 억제하는 티로신 키나아제 억제제 저분자 화합물(Tyrosine Kinase Inhibitor small molecule)입니다. 혈관내피세포의 수용체 신호전달체계를 막아서 신생혈관이 생성되지 못하게 하고, 마침내 종양의 성장과 전이를 억제하게 됩니다.
항암 효과 및 내성 극복
모든 세포는 증식하고 사멸하는 중요한 2가지 과정을 거칩니다. 그런데 암세포는 증식과 사멸 과정이 조절되지 않고 끊임없이 증식만 하게 됩니다. 리보세라닙은 암세포의 증식을 억제하고 사멸을 유도함으로써 간암, 대장암, 난소암, 급설 백혈병 등 다양한 암에서 종양의 성장을 저해한다는 논문이 발표되었습니다.
또한 리보세라닙은 다약제 내성 암세포에 대해서도 효과를 나타냅니다. 암세포가 여러 종류 항암제에 대해 교체 내성을 동시에 나타내는 경우가 많은데, 이것이 다약제 내성 때문이라고 합니다.
다약제 내성의 원인은 P-당단백질이나 관련 단백질이 암세포의 세포막에 과도하게 생성되기 때문이라고 합니다. 리보세라닙은 위에서 얘기한 P-당단백질의 활성을 억제하고, 세포내 항암제의 농도를 유지시킵니다. 그래서 리보세라닙은 다른 항암제의 효과를 증가시키는 역할을 하고, 항암제 내성이 있는 종양에서도 효과적이어서 다른 항암제와 병용요법을 할 경우에 베스트초이스가 될 것으로 보입니다.
면역 활성화 및 항암 효과 증대
VEGF/VEGFR2는 종양 미세환경에서 면역을 조절하는 역할도 하는 것로 알려져 있습니다. 그래서 VEGFR-2를 억제하는 리보세라닙은 면역 관문 억제제와의 병용 요법에서 시너지 효과를 나타내며, 면역세포의 활성화를 촉진하여 종양의 면역 반응을 강화시킵니다.
VEGFR-2는 면역을 억제시키는 조절 T세포와 골수유래 억제세포의 유도와 증식을 촉진하면서도, 면역을 활성화시키는 세포독성 T세포와 수지상세포의 분화와 활성을 억제하기도 합니다. 특히 세포독성T세포가 약화되는 것은 VEGFR-2 신호 경로를 통해 면역관문 발현이 증가되기 때문으로 보입니다.
리보세라닙은 세포독성 T세포에서 면역관문의 발현을 낮추고 면역활성화 인자인 인터루킨 IFN-r와 IL-2의 분비를 촉진시켜서 종양미세환경내의 면역을 활성화시킵니다. 이는 종양 내에서 면역억제 상태를 극복하여 항암 효과를 증대시키는데 기여합니다.
리보세라닙은 암 치료의 새로운 희망으로 각광받고 있습니다. 그러나 이러한 효과와 안전성을 보다 확실히 입증하기 위해서는 더 많은 연구와 임상시험이 필요할 것입니다. 앞으로의 연구를 통해 리보세라닙이 다양한 종류의 암에 대한 치료 효과를 더욱 확대시킬 수 있기를 기대합니다.